Selv om det stadig utvikles nye målrettede medisiner mot kreft, spiller tradisjonell cellegift fremdeles en hovedrolle i kreftbehandling. Når kreftbehandling mislykkes og pasienten ikke overlever, skyldes det ofte at kreftcellene er motstandsdyktige, eller resistente, mot cellegift.

Kreftsykdommer kan være mer eller mindre resistente mot cellegift. Testikkelkreft er sjelden resistent og over 90 prosent av pasientene kureres med tradisjonell behandling. Føflekkreft er derimot svært resistent. Etter spredning av føflekkreft er cellegiften virksom i færre enn 10 prosent av tilfellene. Brystkreft er midt på treet. Når cellegift gis i etterkant av operasjon for brystkreft, reduserer det risikoen for tilbakefall med omlag 30 prosent.

Det er imidlertid ikke så lett å si på forhånd hvilken pasient som vil være resistent og hvilken som vil ha god nytte av behandlingen.

Å forutsi resistens

- Det bør være mulig å finne faktorer i kreftcellene som kan forutsi resistens, sier Stian Knappskog, forsker ved Universitetet i Bergen.

Stian Knappskog er forsker ved Universitetet i Bergen. Foto: Ole Christian Amundsen, Haukeland Universitetssjukehus.

Han har gjennom mange år jobbet med å finne mulige årsaker til behandlingsresistens i brystkreft. Gjennom å identifisere årsaker er håpet å finne markører for resistens som kan utnyttes i behandling av pasienter.

- Slike markører kan forutsi om en cellegift kommer til å være effektiv eller ikke allerede før behandlingen starter og dermed gi nyttig informasjon som kan veilede valg av behandling, sier Knappskog.

Sjåførgener som fyrtårn

Kreft inneholder mange genforandringer, men ikke alle har like stor betydning for behandlingsvalg. Noen forandringer har en spesielt sterk rolle og sitter i sjåførsetet, mens andre er passasjerer uten stor innflytelse.

- Hypotesen er at resistens mot kreftbehandling avgjøres av "sjåførene", og at disse dermed kan benyttes som markører for resistens og utnyttes som fyrtårn for behandlingsvalg dersom de kan identifiseres, sier Knappskog.

Sjåførene er ofte involvert i helt essensielle prosesser for celledeling og celledød. Dette er prosesser som er svært viktige for kreftutvikling ettersom kreftsykdom er et resultat av en forstyrret balanse mellom deling og død. Det er også disse prosessene man utnytter i behandling.

- Forandringer i sjåførgenene har dermed særlig store konsekvenser for hvordan man angriper kreften, sier Knappskog.

Har identifisert fyrtårn i brystkreft

Knappskog og hans kollegaer har allerede gjort funn som stemmer overens med hypotesen og som kan vise seg å få stor betydning for pasientbehandling.

- Et viktig sjåførgen i kreftsammenheng er TP53, sier Knappskog.

Når man behandler med cellegift, er målet å drepe kreftcellene og TP53 spiller en viktig rolle i denne prosessen. Det skjer gjennom at to gener kalt ATM og CHEK2 sørger for å trigge TP53 til å starte en «dødsprosess» i cellene.

- Vi har vist at TP53, CHEK2 og ATM utgjør en kaskade av signaler, en signalvei, som har betydning for hvordan cellegift virker i brystkreft, forklarer Knappskog.

Det Knappskog og kollegaene hans har funnet, er at genforandringer i TP53 og CHEK2 kan knyttes til resistens mot en gruppe cellegifter som virker ved å skade DNA. Det betyr at denne typen cellegifter med stor sannsynlighet ikke vil virke på pasienter som har genforandringer i TP53 eller CHEK2 i sine kreftceller. I tillegg har de vist at når TP53 og CHEK2-genene er normale, kan lavt nivå av ATM i cellene ha tilsvarende effekt som endringer i TP53 og CHEK2.

- Dette er eksempler på gener som vi tror kan virke som fyrtårn for å forutsi respons på de cellegiftene som virker gjennom å skade DNA, sier Knappskog.

Samtidig har Bergensforskerne data som tyder på at cellegifter som virker på andre måter fremdeles kan være virksomme, selv på pasienter som har forandringer i TP53/CHEK2/ATM-signalveien.

- Derfor er det viktig å identifisere hvilke genforandringer som finnes i kreftcellene slik at pasientene kan gis riktig behandling helt fra start, sier Knappskog.

Må identifisere flere forskjellige fyrtårn

TP53/CHEK2/ATM er bare ett av flere mulige fyrtårn. Andre signalveier kan ha tilsvarende fyrtårnfunksjon for andre typer cellegifter.

- Forskjellige cellegifter virker på ulike måter og det finnes dermed ikke ett fyrtårn som kan forutsi resistens for all cellegiftbehandling, forklarer Knappskog.

En viktig vei videre er derfor å identifisere de riktige sjåførgenene som kan benyttes som behandlingsfyrtårn for de cellegiftene som er i bruk.

Knappskog har til nå hovedsakelig jobbet med brystkreft, men er i gang med et større prosjekt som også skal lete etter genforandringer i føflekkreft og tarmkreft for å finne nye fyrtårn for behandlingsresistens.

Han mener nye metoder gir store muligheter for å identifisere slike genforandringer.

- Vi har etablert en ny metode som gruppen vår i Bergen er blant de første i Norge til å ta i bruk, så vi burde være godt rustet til å gjennomføre prosjektet, sier Knappskog.

Håpet er at de skal bli i stand til å etablere en plattform for genetisk testing av kreftcellene i forkant av behandlingsstart slik at det skal bli mulig å vurdere om en pasient vil ha nytte av en gitt behandling eller ikke allerede på forhånd.

- Dette kan bidra til at pasienten får riktig behandling tidlig og kan spares for bivirkninger av uvirksom behandling, sier Knappskog.

Les også om andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanse

Knappskog S et al.Low expression levels of ATM may substitute for CHEK2 /TP53 mutations predicting resistance towards anthracycline and mitomycin chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res. 2012 Mar 15;14(2):R47.

Skrevet av Nina Ånensen.