Det er en kjensgjerning at tradisjonell cellegift ofte ikke virker optimalt og er forbundet med store bivirkninger. Den såkalte terapeutiske indeks, det vil si forholdet mellom medisinsk effekt og bivirkninger, blir derfor for lav. Både bedrifter og forskere jobber iherdig med å utvikle legemidler med en høyere terapeutisk indeks.

Tradisjonell cellegift angriper både friske og syke celler og det finnes ulike strategier for å oppnå en mer målrettet cellegiftbehandling og dermed en høyere terapeutisk indeks. En løsning er å pakke cellegiften i nanopartikler (1) som både beskytter friskt vev for cellegiften og øker opptaket av cellegift i kreftvevet.

Anvendelse av slik nanomedisin for kreftbehandling utnytter to viktige kjennetegn i kreftvev som er tilnærmet fraværende i friskt vev . Det er nemlig slik at blodkar i kreftvev ofte er mer ‘’lekke’’ eller gjennomtrengelige enn i friskt vev. Kombinert med en redusert lymfedrenasje fører dette til et økt opptak av nanomedisin i kreftvev.

Det finnes i dag cirka ti nanomedisinbaserte produkter for behandling av solide kreftsvulster (2) som for eksempel bryst-, eggstokk- og bukspyttkjertelkreft. Det er imidlertid minst to forhold som har vist seg å være et hinder for optimal medisinsk effekt av nanomedisin. Det ene er at blodkarene viser ulik grad av gjennomtrengelighet. Det andre er at det høye væsketrykket i kreftvevet hindrer nanopartiklene i å trenge effektivt gjennom vevet, slik at de ikke når frem til alle kreftcellene.

Derfor er ulike metoder som for eksempel varme-, stråle- og ultralydbehandling blitt prøvd ut for å øke både blodkarenes og kreftvevets gjennomtrengelighet for nanopartikler.

Medisinsk potensial i dyrestudier

Forskere ved SINTEF og NTNU har i samarbeid utviklet et nytt behandlingskonsept der nanopartikler gis i kombinasjon med gassholdige mikrobobler etterfulgt av ultralydbehandling.

Kort sagt består selve det medisinske produktet av gassholdige mikrobobler som er dekket med et enkelt lag av nanopartikler som inneholder cellegift. Disse mikroboblene gis intravenøst og etter en kort stund blir kreftsvulsten utsatt for ultralyd som forårsaker tre viktige effekter: 1) mikroboblene ødelegges og frigir nanopartiklene i blodet samtidig som at 2) blodkarene blir mer gjennomtrengelige for nanopartiklene, som dermed i større grad passerer over blodåreveggen og ut i kreftvevet og 3) ultralydbehandlingen ‘’presser’’ nanopartiklene ytterligere inn i kreftvevet slik at de lettere når alle kreftcellene og blir tatt opp av cellene.

Illustrasjon av blodkar i kreftvev med sirkulerende gassholdige mikrobobler med nanopartikler som blir utsatt for ultralydbehandling. Kilde: Siv Eggen, NTNU.

Men hvordan virker egentlig ultralydbehandlingen i en slik terapeutisk setting?

- Selv om mekanismene ikke er helt avklart tror vi at det er de ultralyd-medierte mekaniske effektene som er det viktige med dette nye behandlingsprinsippet, sier professor Catharina de Lange Davies ved Institutt for fysikk og leder for forskergruppen ved NTNU.

Ultralydbehandling med en gitt styrke forårsaker såkalt kavitasjon i vevet. Kavitasjon kjennetegnes ved at mikroboblene vokser og trekker seg sammen (stabil kavitasjon) og/eller at boblene vokser så mye at de sprekker (inertiell kavitasjon) og frigir nanopartikler. Som et resultat av kavitasjon genereres det også trykkbølger og skjærkrefter som fører til at blodkar og vev blir svekket og ødelagt. Det er disse effektene som bidrar til at nanopartiklene hopes opp i kreftvevet og tas opp i kreftcellene.

Davies og kolleger fikk nylig publisert lovende data for prostatasvulst implantert i mus i tidsskriftet ‘’Journal of Controlled Release’’. Ved hjelp av et fluoriserende fargestoff inkorporert i nanopartikkelskallet til mikroboblen kunne man blant annet bekrefte at ultralydbehandlingen førte til et økt opptak av fargestoff i prostatasvulsten sammenliknet med kontrollbehandling uten ultralyd.

- Det neste steget er å teste ut dette behandlingskonseptet i dyr med mikrobobler med nanopartikler som inneholder legemidler, sier Catharina de Lange Davies.

Professor Catharina de Lange Davies ved NTNU forsker på bruken av nanomedisin sammen med ultralyd for å gi bedre kreftbehandling. Foto: NTNU.

Stort potensial for flere sykdommer

I utgangspunktet har dette behandlingsprinsippet mange medisinske anvendelser innen kreft så lenge kreftsvulsten er lett tilgjengelig for ultralyd. Men den mest lovende anvendelsen der det finnes et udekket medisinsk behov, er behandling av ulike lidelser i hjernen som for eksempel hjernekreft, Parkinsons og Alzheimers sykdom.

Det er vanskelig å nå hjernen med medisiner fordi den er omkranset av den meget effektive blod-hjerne-barrieren (BBB).  Mange grupper har i de senere år forsket på hvordan BBB kan åpnes for legemidler ved for eksempel en ko-administrering av gassbobler og legemiddel etterfulgt av ultralydbehandling.

- Det innovative med vårt konsept er at vi åpner opp BBB med ultralyd samtidig som at en høy konsentrasjon av nanopartikler som inneholder legemiddel trenger inn i hjernen for å utøve en medisinsk effekt, poengterer Davies.

Innledende rottestudier har nylig vist at BBB blir effektivt åpnet med kombinasjon av mikrobobler med nanopartikler og ultralyd slik at de frigjorte nanopartiklene trenger inn i hjernen.

Tverrfaglig samarbeid er en forutsetning for suksess

Ett av suksesskriteriene for vellykkede prosjekter er tverrfaglig samarbeid mellom ulike aktører som har spisskompetanse på sitt fagfelt. I så måte er dette prosjektet velskodd gjennom samarbeidet mellom akademia og næringsliv. Selve utviklingen og produksjonen av mikroboblene med nanopartikkelskallet utføres av SINTEF med kjemikere og nanoteknologer i spissen. Uttesting i diverse dyrestudier utføres ved NTNU av biofysikere, fysikere og kjemikere under ledelse av Catharina de Lange Davies.

Selv om dagens tilgjengelige ultralydinstrumenter kan anvendes er det en ambisjon om å videreutvikle ultralydteknologien. Det norske selskapet SURF Technology ledet av professor Bjørn Angelsen er ansvarlig for dette i tett samarbeid med SINTEF og NTNU.

Veien mot patentering, kommersialisering og klinisk bruk

Selv om dette behandlingsprinsippet er i sin ungdom håper man på sikt at fremtidige studier i dyr og mennesker kan vise en forbedret terapeutisk effekt og forlenget levetid i forhold til gjeldende behandling. Først da kan dette nye behandlingsprinsippet kommersialiseres og anvendes i klinisk praksis. Men veien dit er  lang og forbundet med tekniske, regulatoriske, forretningsmessige og markedsrelaterte utfordringer og risikoer.

På teknologisiden må man for eksempel optimalisere ultralydbehandlingen og finne de ultralydbetingelsene som er mest egnet for å øke gjennomtrengeligheten til både blodkar og kreftvev.  Litt avhengig av type medisinsk anvendelse, må man også skreddersy selve produktet, det vil si velge egnet størrelse av mikrobobler og nanopartikler og så videre. Det trengs også en større forståelse for hva som skjer fra det tidspunktet produktet kommer inn i pasientens blod til nanopartikkelen med legemiddel blir tatt opp og nedbrutt i kreftcellene.

Under utviklingsløpet fra en god forskningsidé til et produkt på markedet vil de regulatoriske helsemyndighetene etterlyse resultater av ovennevnte forsknings- og utviklingsaktiviteter og spesielt forsikre seg om at det nye produktet ikke gir for store bivirkninger for pasienten.

Sikring av de nødvendige patentrettigheter er også essensielt før man går i dialog med industri og investorer for å løfte dette prosjektet videre mot et klinisk og kommersielt løp.

- Å patentere selve behandlingsprinsippet eller mikroboblen som sådan viser seg å være meget vanskelig på grunn av at mange lignende løsninger allerede er publisert innen feltet, sier Ruth Schmid, forretningsutvikler ved SINTEF.

- Det vi gjør nå er å sikre patentrettighetene til en ny og forbedret fremstillingsmetode av nanopartiklene. I tillegg holder våre forskere på med å utvikle annen generasjons mikrobobler som muligens vil bli lettere å patentere, avslutter Schmid.

Les også om andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanser

Ultrasound-enhanced drug delivery in prostate cancer xenografts by nanoparticles stabilizing microbubbles. Eggen S og de Lange Davies C m.fl. J Control Release. 2014 Aug 10;187:39-49. Epub 2014 May 20.

Ultrasound improves the uptake and distribution of liposomal Doxorubicin in prostate cancer xenografts. Eggen S og Davies C de L m.fl. Ultrasound Med Biol. 2013 Jul;39(7):1255-66. Epub 2013 Apr 30.

1) En nanopartikkel defineres som meget små partikler mellom 1 nm (10-9 m) og opp til 1000 nm i størrelse.
2) En solid kreftsvulst defineres som en lokalisert fast svulst i motsetning til for eksempel blodkreft eller lymfekreft som påvirker hele kroppen.

Skrevet av Sigrid Fossheim