Feil i celledelingen kan bli fatalt og forårsake kreftsykdom. Men på tross av potensiale for katastrofe er det ikke helt uvanlig at feil oppstår og cellene har derfor utviklet kontrollsystemer som skal fange opp og eliminere feilene slik at celledelingen blir riktig gjennomført.

- Kontrollsystemene fungerer som en pauseknapp, sier Harald Stenmark, som er professor og avdelingsleder på Institutt for Kreftforskning ved Oslo Universitetssykehus og en av Norges fremste kreftforskere.

Ved å trykke inn pauseknappen kan cellen forhindre at feil blir permanente ved å gi tid til reparasjon. 

- Dette er helt nødvendige kontrollsystemer som er oppstått for å opprettholde et normalt antall kromosomer i cellene våre, sier Stenmark.

Professor Harald Stenmark ved Oslo Universitetssykehus. Foto: Alexander Hagstadius.
Professor Harald Stenmark ved Oslo Universitetssykehus. Foto: Alexander Hagstadius.

Denne uken publiserte det internasjonalt meget velrennomerte tidsskriftet Nature Cell Biology en artikkel der PhD-stipendiat Sigrid Bratlie Thoresen og andre medarbeidere i Stenmarks forskningsgruppe for første gang viser hvordan et av de aller viktigste kontrollpunktene utfører sine oppgaver.

- Funnene våre forklarer hvordan cellen settes på pause i den aller siste fasen av celledeling dersom noen av kromosomene ikke har funnet sin rette posisjon før den skal splittes til to identiske datterceller, sier Stenmark.

Kreftceller har feil antall kromosomer

Menneskers DNA er pakket sammen i kromosomer. Vi har 23 ulike kromosomer som kommer i to versjoner hver, en fra mor og en fra far, totalt 46 kromosomer. Alle friske celler, med unntak av kjønnscellene våre, inneholder alle de 46 kromosomene. Dette står i sterk kontrast til kreftceller som sjelden har riktig kromosomtall.

Feil antall kromosomer antas å være en viktig årsak til kreftutvikling og forårsakes som regel av feil i selve celledelingen. Stenmark og hans kollegaer har derfor konsentrert seg om å kartlegge den normale celledelingsprosessen for å identifisere kritiske punkt der feil kan oppstå.

- Hvis vi forstår hva som skjer i cellene i en normaltilstand, har vi også bedre forutsetning for å forstå hva som har gått galt i en sykdomstilstand, sier Stenmark.

Celledeling er en trinnvis prosess

Når cellen skal dele seg går den gjennom flere trinn. På forhånd er alt DNA, alle kromosomene, kopiert opp slik at begge dattercellene skal få helt likt innhold. Gjennom de ulike trinnene i delingsprosessen trekkes de kopierte kromosomene fra hverandre, originalen til en side og kopien til den andre, mens cellen strekkes. Til slutt snevres den av på midten og klippes i to for å gi to like datterceller.

- Det siste trinnet der dattercellene fysisk skilles, kalles cytokinese og voktes av et av de aller viktigste kontrollpunktene i hele delingsprosessen, sier Stenmark.

Det siste trinnet i celledelingen, der dattercellene fysisk skilles, kalles cytokinese. Foto: Ellen Skarpen.
Det siste trinnet i celledelingen, der dattercellene fysisk skilles, kalles cytokinese. Foto: Ellen Skarpen.

Kontrollpunktet kalles NoCut, eller «ikke kutt», og hindrer at de to dattercellene skilles før de kopierte kromosomene er dratt helt fra hverandre. Dersom et kromosom fremdeles henger igjen på feil side, sørger NoCut for å legge inn en forsinkelse som gir tid til å ferdigstille prosessen. Hvordan denne forsinkelsen oppstår, har imidlertid frem til nå vært ukjent.

 

NoCut involverer flere faktorer

Stenmark og hans kollegaer har nå klart å finne ut hvordan NoCut virker.

- NoCut utnytter det faktum at et spesifikt protein som kalles VPS4 må være tilstede i «kuttsonen» for at den fysiske separasjonen av dattercellene skal kunne skje, forklarer Stenmark.

I den nylig publiserte artikkelen viser forskerne at VPS4 holdes tilbake og aldri når fram til riktig sted dersom det har oppstått et problem i kromosomfordelingen.

Det som skjer er at to andre proteiner, kalt ANCHR og CHMP4C, går sammen om å binde til VPS4. På den måten holder de VPS4 «fanget» og først når problemene er løst, slippes VPS4 fri igjen.

- ANCHR er en deltaker i denne prosessen som vi ikke har visst om tidligere og som vi nå har identifisert som en helt essensiell faktor for virkningen av NoCut, sier Stenmark.

Ufullstendig cytokinese kan være fatalt

Resultatet etter en vellykket cytokinese er to identiske, friske celler med 46 kromosomer. Dersom cytokinesen derimot har vært mislykket, er resultatet unormale celler med feil antall kromosomer. I tillegg kan en mislykket prosess gi fysiske skader på kromosomene og introdusere feil i selve DNA-sekvensen. 

- Nettopp derfor er NoCut så viktig, for å sikre at cytokinesen blir vellykket, sier Stenmark.

For dersom NoCut svikter, kan det få fatale konsekvenser. 

- Unormale celler med feil antall eller skadde kromosomer, som jo er resultatet av mislykket cytokinese, er oppskriften på utvikling av kreftsykdom, sier Stenmark.

Stenmark og hans medarbeidere vil nå studere om manglende ANCHR kan knyttes til kreft.

- Manglende eller ødelagte kontrollsystemer er et kjennetegn for kreft, så det er ikke overraskende om NoCut også kan settes ut av spill, sier Stenmark.

Stenmark og hans kollegaer vil også undersøke om deres funn kan utnyttes klinisk.

- Molekylære mekanismer som forårsaker feil kromosomtall er attraktive mål for diagnostikk, prognose og behandling av kreftsykdom, sier Stenmark.

Les også om andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanse

Thoresen SB et al. ANCHR mediates aurora-B-dependent abscission checkpoint control through retention of VPS4. Nature Cell Biology 2014. DOI: 10.1038/ncb2959.

Skrevet av Nina Ånensen.