Disse særtrekkene kan nemlig tale for å gi samme behandling til pasienter med helt ulike kreftformer, og ulik behandling til de med samme type kreft.

Massiv kreftforskning de seneste tiår viser først og fremst én ting: Kreftsykdommer er mer kompliserte enn man kunne forestille seg. Jo mer vi lærer, jo mer forstår vi hvor kompleks biologien er. Særlig er cellevekst, som kanskje er organismens største utfordring å kontrollere, regulert gjennom et utall ulike mekanismer. Små feil fører til «slakk» i en ellers stram regulering av celledeling. Når feilene blir mange nok, eller store nok, kommer celledelingen ut av kontroll. Jo flere og jo større feil, jo mer aggressiv kreft.

Genetiske endringer – mutasjoner

Feilene som leder til en dårligere og senere livsfarlig mangel på kontroll av celledelingen kan være utallige. Mange av dem kan avleses i genene (arvematerialet), som små endringer (mutasjoner) i forhold til cellenes medfødte gener. Slike endringer skjer gjennom livet og er en del av den naturlige aldring. Mengden mutasjoner påvirkes av ytre faktorer (de økes for eksempel av kjente risikofaktorer som røyking og overdreven soling). De fleste endringer skjer uten konsekvenser. Noen kan være til det bedre mens andre kan lede til sykdom. Det er de som leder til sykdom vi først og fremst merker.

Forskere er nå i stand til relativt enkelt å avlese endringer i genene, og få fram det genetiske fingeravtrykket, og dette gir nye muligheter for å analysere og karakterisere kreftsvulster. Noen slike genetiske endringer kjenner vi konsekvensen av, for eksempel fordi genproduktets rolle er kjent fra grunnforskningen på cellulære mekanismer. Andre genetiske endringer vet man ikke relevansen eller konsekvensen av. Vi har altså verktøy for å analysere genene, men foreløpig begrenset kunnskap for å tolke konsekvensene av genetiske endringer.

Hva forteller det genetiske fingeravtrykket?

I tillegg til å relatere genetiske endringer til det man vet om genenes funksjon, kan man studere hvilke endringer som gjentar seg i ulike krefttyper. Vi kan regne med at de feilene som går igjen i kreftceller har en betydning for kreftutviklingen, mens de som er mer spredt og tilsynelatende tilfeldige kanskje ikke har relevans for kreftutviklingen. Ved å ta prøver fra pasientenes friske celler, kan man også fastslå hvilke endringer som trolig ikke har sammenheng med kreft.

Slik kan man forvente at det avtegnes gjentakende mønstre av mutasjoner som kan knyttes til kreftutviklingen. Disse kan enten være like mellom forskjellige kreftformer eller ulike i de forskjellige kreftformene. Når man kjenner bedre til slike mønstre, som er små identiske områder av fingeravtrykket, kan man studere mer hva mønstrene betyr. Sier et gitt mønster noe om pasientens prognose? Sier det noe om sannsynligheten for hvilken behandling som vil virke best i nettopp denne pasienten? Sier det noe om man kan unngå den tøffeste behandlingen for akkurat denne pasienten, fordi vedkommende vil bli frisk uten?

Det genetiske fingeravtrykket som grunnlag for kreftbehandling

I dag er kreftbehandlingen basert på den grunnleggende antakelsen at kreft som rammer samme celletype i samme organ i utgangspunktet deler de viktigste særtrekkene. I tillegg har man inndelt etter undergrupper for vekstmønstre patologen kan se i mikroskopet, og for utbredelse eller stadium for kreftsykdommen.

Illustrasjonen symboliserer en mulig ny inndeling av kreftsykdommer. Firkanten symboliserer en kreftform (f. eks. endometriekreft), mens de ulike fargene representerer hvert sitt genetiske mønster. Genetikken kan danne grunnlaget for en ny inndeling i behandlingssammenheng. Figur: gjengitt med tillatelse fra Broad Institute, USA.

Det vi ofte ser, er at innenfor slike grupper reagerer pasientene svært ulikt på samme type behandling. Noen har en god respons, mens andre med samme krefttype har liten eller ingen effekt av behandlingen. Noen får tilbakefall raskt, selv om kreften tilsynelatende ikke var aggressiv, mens andre ikke får det selv om det kunne ventes. Pasientene innen gruppene var altså ikke så like som man trodde ut fra analyse av cellene og organet som var rammet av kreft.

Kanskje er det slik at det hadde vært bedre å bruke andre parametere enn celletype og organ som var rammet, for å finne fram til hvilken behandling som virker best for grupper av pasienter? Kan det være slik at det genetiske fingeravtrykket er bedre egnet til å gruppere pasientene? I så fall kan man tenke seg at to pasienter med helt ulike kreftformer (for eksempel brystkreft og tarmkreft) skal ha samme behandling, mens to pasienter med tilsynelatende lik kreft (for eksempel prostatakreft) skal ha ulik behandling. I teorien er dette logisk fordi det er genene eller genproduktene som ofte er målet for medisinene.

Livmorkreft som et utgangspunkt

Professor og overlege Helga Birgitte Salvesen, ved Universitetet i Bergen og Haukeland universitetssykehus, er spesialist på gynekologisk kreft. Hun er opptatt av behovet for bedre metoder for å skille mellom pasientene slik at alle får optimal behandling. Slik kan både overbehandling og tilbakefall unngås.

Professor Helga Birgitte Salvesen. Foto: Anne Sidsel Herdlevær, UiB.

Professor Salvesen er medforfatter på en omfattende internasjonal studie om endometriekreft som i vår ble publisert i Nature. Studien er gjennomført ved bidrag fra mange forskere knyttet sammen i et nettverk for å utforske genetiske endringer i vanlige kreftformer. Studien ble behørig kommentert i New York Times i mai i år.

Der refereres Dr. David P. Steensma ved Dana-Farber Cancer Institute, som ikke deltok i disse studiene, følgende: «Mange framskritt i medisin dreier seg om behandlinger eller analyser som er nyttige for en begrenset tid til noe bedre kommer på banen. Dette er noe som vil være nyttig om to hundre år. Det er en milepæl som vil overleve tiden.»

- Det er ennå en lang vei å gå, men vi tror vi er på rett spor nå, sier en optimistisk Helga Salvesen.

For å få solide data som grunnlag for å oppdage sammenhenger mellom kreftutvikling, sykdomsforløp og genetiske endringer, må mange svulster analyseres. Denne studien inkluderte 373 pasienter der det ble gjort en omfattende kartlegging av genetiske endringer i svulstene.

- Systematisk datainnhenting i så stor skala kan man bare få til gjennom omfattende samarbeid mellom klinikere verden over, påpeker Salvesen.

Inndeling i flere grupper

Det framkom noen genetiske mønstre som gjentok seg i svulstene, som gir grunnlag for å dele pasientene inn i fire forskjellige grupper. Basert på dagens mikroskopbaserte diagnostikk skilles det mellom to hovedgrupper for planlegging av behandlingen. Det viste seg også at noen pasienter, som etter «gammel» inndeling vurderes å ha en lite aggressiv sykdom, etter genetisk analyse vil vurderes å ha høy risiko for et alvorlig forløp.

- Analysene kan altså gi et bedre verktøy for å velge ut pasienter som trenger den mest omfattende behandlingen, sier Salvesen.

Videre oppdaget forskerne at en spesielt aggressiv form for livmorkreft, serøst karsinom, deler genetiske endringer som finnes ved serøs eggstokkreft og noen former for brystkreft

– Det kan altså tenkes at samme medisiner vil hjelpe for alle disse kreftformene, fortsetter Salvesen.

Denne studien gir grunnlag for kliniske utprøvinger (av ulike behandlingsalternativer) basert på det genetiske fingeravtrykket, og det er en ny tilnærming for gjennomføring av kliniske studier. Dataene peker også på nye muligheter for utvikling av nye legemidler.

– Dette kan få konsekvenser for pasientbehandlingen og kan representere et betydelig framskritt som vi allerede har sett innen behandlingen av brystkreft, avslutter Salvesen.

Det siste året har andre forskere påvist genetiske mønstre i akutt myelogen leukemi, brystkreft, tykktarmskreft og lungekreft, med betydelig likhet til andre kreftformer. En type brystkreft hadde likheter med eggstokkreft, og tykktarmskreft har ofte genetiske endringer man også ser i brystkreft. Flere kreftformer vil fremover bli studert på tilsvarende måter.

Norsk satsing

Norge har kreftforskere i verdensklasse, vi har et godt helsevesen som favner hele befolkningen og vi har gode registre som grunnlag for å følge pasienter over tid. Dette gjør Norge til et mulig foregangsland for utforsking og utvikling av moderne teknologi. Flere av våre fremste forskningsmiljøer er involvert i prosjekter som omhandler betydningen av svulstens genetiske endringer for prognose og behandlingsfølsomhet.

Forskningsrådet har satset stort på dette med over hundre millioner kroner de siste par årene. Kreftforeningen hadde samme satsing i år og vil følge opp i 2014, med til sammen om lag femti millioner.

Det er nå få som mener at veien for kreftbehandling framover ikke vil være nært knyttet til kreftsvulstenes genetiske fingeravtrykk.

Les også om andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanser

The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. doi: 10.1038/nature12113.

Skrevet av Jannikke Ludt