Dette er en ny hypotese som professor og spesialist i onkologi Anne Hansen Ree og hennes forskningsgruppe ved Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus, jobber med.

Anne Hansen Ree, professor og spesialist i onkologi ved Ahus, i samtale med en pasient. Foto: Ahus.

Sammen med postdoktor og prosjektleder Kathrine Røe har hun akkurat satt i gang en ny klinisk studie, kalt OxyTarget-studien. Her skal pasienter med endetarmskreft undersøkes for mikroblærer, oksygennivå i svulsten og deres sammenheng med spredning.

- Vi håper OxyTarget-studien kan bekrefte hypotesen vår da dette kan åpne for utvikling av bedre diagnostikk og behandling av kreftpasienter, sier Ree.

Mikroblærer som spredningsmekanisme

Mikroblærer, også kalt eksosomer, er mikroskopiske blærer som avsnøres fra cellene. De inneholder biologisk informasjon, slik som genetisk materiale og proteiner, fra cellene de er skilt ut fra. Mikroblærer har en viktig rolle i celle-til-celle-kommunikasjon ved å frakte signalinformasjon mellom cellene.

Kreftspredning forutsetter at mikroblærer som er avsnørt fra en svulst skilles ut i blodbanen og fraktes til fjernorganer. Dernest må mikroblærene binde seg til «mottakerstasjoner» på overflaten av celler i mottakerorganet for så å overføre sitt innhold til dette vevet.

- Mikroblærer kan ses på som transportører av biologisk informasjon som gjør det mulig for kreftsvulsten som sender disse ut å «klargjøre» andre friske organer i kroppen for å motta kreftceller, forklarer Ree.

På denne måten kan det som kalles mikromiljøet, eller «jordsmonnet», i fjernorganer tilpasses kreftceller som løsriver seg fra modersvulsten gjennom å gi de løsrevne cellene gode vekstforhold når de slår seg ned i nye omgivelser.

Sammenheng mellom mikroblærer og oksygennivå

Det er kjent at lavt oksygennivå i svulsten, såkalt tumorhypoksi, er en viktig underliggende mekanisme for vekst av svulstceller inn i omkringliggende normalvev og spredning av svulstceller til andre organer. Hypoksi gjør svulstene både mer aggressive og motstandsdyktige mot behandling (behandlingsresistens).

- Vi tror at mikroblærer er mekanismen bak hvorfor svulster med lavt oksygennivå har stor evne til å spre seg, sier Ree.

Nå ønsker hun å karakterisere denne mekanismen og studere hvilken rolle mikroblærer fra svulster med lavt oksygennivå har å si for sykdomsforløpet hos pasientene. Samt teste ut en ny metode for å måle tumorhypoksi ved hjelp av såkalt funksjonell MR (magnetresonanstomografi).

Tarmkreft som modellsystem

Forskningsgruppen bruker tykk- og endetarmskreft (tarmkreft) som modellsystem for å studere mekanismene for hvordan tumorhypoksi og mikroblærer påvirker behandlingseffekt og kreftspredning. Gruppens aktivitet er spesielt rettet mot såkalt lokalavansert og metastatisk tarmkreft, med særlig fokus på endetarmskreft.

- Det naturlige forløpet av tarmkreft gjør sykdommen velegnet for å studere tumorhypoksi og mikroblærers rolle i behandlingsresistens og sykdomsspredning, sier Ree.

Tarmkreft er den vanligste kreftformen i Norge, og nest etter lungekreft den kreftformen som tar flest liv.

- Med sin høye forekomst er tarmkreft å anse som en folkesykdom og bedre behandling er derfor svært viktig, påpeker Ree.

Mikroblærer – sirkulerende biomarkører

Biomarkører er biologiske markører i kroppen vår som kan si noe om tilstanden til for eksempel en sykdom ved at markøren kun finnes på de syke cellene. Analyser av biomarkører kan si noe om en pasient har god effekt av behandlingen eller om pasienten trenger mer behandling.

Fra pasienter med endetarmskreft som deltar i OxyTarget-studien tas det blodprøver for å isolere mikroblærer som er avsnørt fra svulstceller. Deretter analyseres spredningssignalene de inneholder i laboratoriet. Foto og figur: Kathrine Røe, Ahus.

I dag er ofte biomarkørstudier basert på vevsprøver (biopsi) fra svulsten. På grunn av tekniske og anatomiske utfordringer i tarmen kan det være vanskelig å vite om vevsprøven som er tatt representerer det mest aggressive området av kreftsvulsten.

- Å kunne påvise hypoksisk tarmkreft ved hjelp av sirkulerende biomarkører i blodbanen ville vært et mye bedre alternativ, sier Ree.

Spredningssignalene som mikroblærene inneholder og antall mikroblærer i blod varierer mellom friske individer og kreftpasienter. Helt ny forskning med cellekulturer og forsøksdyr viser også at det er sammenheng mellom svulstens oksygennivå, mikroblærer og spredning av kreft. Jo flere mikroblærer i blodbanen som frakter spredningssignaler fra kreftsvulsten til normalt vev andre steder i kroppen, desto større utbredelse og alvorlighet av kreftsykdommen.

- Slike eksperimentelle data la grunnlaget for ideen om å undersøke mikroblærer som sirkulerende biomarkører – «sirkulerende vevsprøver» – med formål å avsløre aggressiv tarmkreft, forutsi sykdomsforløp og tilpasse behandling hos pasienter, forklarer Ree.

OxyTarget-studien

Sammenhengen mellom tumorhypoksi, mikroblærer, behandlingsrespons og sykdomsspredning er tema for OxyTarget-studien som startet rekruttering av pasienter i november 2013.

Et unikt aspekt ved OxyTarget-studien er MR-avbildning og avansert MR-bildeanalyse som gir forskerne mål på graden av hypoksi i den enkelte pasientens svulst. Én av analysemetodene er nylig utviklet av norske fysikere og er aldri tidligere systematisk testet i en stor pasientstudie.

Studieradiograf Woldegabriel A. Melles, prosjektleder postdoktor Kathrine Røe, lege phd-stipendiat Monica Chahal-Kummen, professor i radiologi Arne S. Borthne og professor i onkologi Anne Hansen Ree ved MR-maskinen som brukes i OxyTarget-studien. Foto: Ahus.

Et delprosjekt i OxyTarget-studien, som har fått støtte fra Kreftforeningen, omhandler mikroblærers rolle ved spredning av endetarmskreft. Prosjektet undersøker mikroblærer som potensielle biomarkører for hypoksisk, aggressiv kreftsykdom.

- Studien er et tilbud til alle med endetarmskreft som får behandling ved Akershus universitetssykehus, som er det sykehuset i Norge som behandler flest pasienter med tarmkreft (400 nye tilfeller årlig), understreker prosjektleder Røe.

- Forskningsresultatene vil kunne bli viktig for videre utforming av behandlingstilbudet for denne store pasientgruppen, tilføyer Ree.

Målrettet diagnostikk og behandling

Mikroblærer fra hypoksiske svulster kan altså vise seg å være selve nøkkelen til spredning. Innsikt i cellulære og molekylære mekanismer som styrer kreftspredning åpner nye og spennende muligheter for å utvikle mer målrettet diagnostikk og behandling.

- Et mulig terapeutisk angrepspunkt er å blokkere opptak av utsendte mikroblærer når de forsøker å feste seg i fjernorganer og dermed forhindre senere utvikling av dattersvulster, forklarer Ree.

Slike ideer er så langt tuftet på eksperimentelle forskningsdata, som for det første må bekreftes hos kreftpasienter og for det andre må bevises i behandlingsstudier som er designet for formålet.

- Vår ambisjon er i alle fall at forskningsresultatene raskt skal kunne omsettes til nye behandlingsstrategier og komme pasientene til nytte, avslutter Ree.

Les andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanser

Cancer cell exosomes depend on cell-surface heparan sulfate proteoglycans for their internalization and functional activity. Christianson HC, Belting M m.fl. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17380-5.

Exosomes reflect the hypoxic status of glioma cells and mediate hypoxia-dependent activation of vascular cells during tumor development. Kucharzewska P, Belting M m.fl. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Apr 30;110(18):7312-7.

Exosomes mediate stromal mobilization of autocrine Wnt-PCP signaling in breast cancer cell migration. Luga V, Wrana JL m.fl. Cell. 2012 Dec 21;151(7):1542-56.

Tumor kinase activity in locally advanced rectal cancer: angiogenic signaling and early systemic dissemination. Saelen MG, Ree AH m.fl. Angiogenesis. 2011 Dec;14(4):481-9.

Prediction of response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer by multiplex kinase activity profiling. Folkvord S, Ree AH m.fl. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Oct 1;78(2):555-62.

Skrevet av Anita Lyngstadaas