For å forstå hvordan kreft oppstår og utvikles har forskningen vært konsentrert om skader i vårt arvemateriale, DNA eller genom, og spesifikke gener som er assosiert med kreft. Det er først de senere årene man har blitt klar over at epigenetikk også spiller en viktig rolle i kreftutvikling. Epigenetikk er reversible forandringer som påvirker geners funksjon uten at selve DNA-sekvensen endres. Det kan for eksempel være små molekyler som binder seg til DNA og er avgjørende for aktivitetsnivået til spesifikke gener.

Ragnhild Eskeland er forsker ved Universitetet i Oslo og studerer epigenetikk. Ett av hennes prosjekter omhandler spiserørskreft av typen adenokarsinom, det vil si kreftsvulster som vokser ut fra kjertelvev.

Denne kreftformen er det dessverre få som overlever. Sykdommen blir ofte oppdaget sent, og i mange tilfeller er det kun lindrende behandling som tilbys.

– En bedre forståelse av hvordan kreften oppstår og utvikler seg er derfor nødvendig for å kunne skape nye diagnoseverktøy og på sikt kunne tilby bedre behandling, sier Eskeland.

Forsker Ragnhild Eskeland ved Universitetet i Oslo utfører forsøk på kreftceller i laboratoriet. Foto: privat.

Hun samarbeider med internasjonale forskere som er spesialister på spiserørskreft. Sammen har de identifisert en gruppe gener som har en regulatorisk rolle i utvikling av spiserørskreft, og prosessen er epigenetisk regulert.

Spiserørskreft øker mest

Det er to hovedtyper av spiserørskreft: plateepitelkarsinom og adenokarsinom. Sammenlignet med andre kreftformer er det relativt få som rammes, i 2011 var det til sammen 240 personer som fikk spiserørskreft. Men dette er en av de verste kreftformene når det gjelder overlevelse, kun 12 prosent lever 5 år etter at diagnosen er stilt. Spiserørskreft øker mest av alle kreftformer både i Norge og i resten av verden.

Økningen skyldes trolig at kreftutviklingen har sammenheng med livsstilsfaktorer som røyking og tobakk, for typen plateepitelkarsinom, og overvekt, for typen adenokarsinom.

Hyppige sure oppstøt kan gi tarmlignende celler i spiserøret

En svakhet i lukkefunksjonen mellom magesekk og spiserør gjør at magesekkens innhold lekker opp i spiserøret, og dette gir sure oppstøt, såkalt refluks, og halsbrann.

– Miljøet i spiserøret blir dermed surere enn normalt, noe som får cellene til å endre karakter for å kunne håndtere de nye omgivelsene, forklarer Eskeland.

Cellene nederst i spiserøret endrer seg til å ligne mer på celler som finnes i magesekk og tarm. Denne tilstanden kalles Barretts øsofagus og er et forstadium til spiserørskreft. Om lag 1 av 200 med denne tilstanden utvikler spiserørskreft.

Spiserørskreft utvikler seg gradvis. Hyppige sure oppstøt kan stimulere til celleforandringer i spiserøret, Barretts øsofagus, som gir økt risiko for kreft. Figur: Kristine Gjul Harstad.

Hvordan kan cellene i spiserøret endre seg så drastisk fra å være normale celler til å bli tarmlignende celler? Og hvorfor og hvordan gir denne celleforandringen økt risiko for kreft?

Eskeland angriper disse spørsmålene ved å studere epigenetiske mekanismer ved å sammenligne normale celler i spiserøret, celler fra Barretts øsofagus og kreftceller av typen adenokarsinom.

Epigenetikk regulerer aktiviteten til genene

Hver celle må pakke omlag to meter DNA som kveiler seg rundt spesifikke proteiner og danner såkalt kromatin. Kromatinet former seg til de mer kjente kromosomene når cellen skal dele seg.

Når epigenetiske modifikasjoner binder seg til DNA påvirker dette hvordan DNA-tråden pakkes.

Hovedregelen er at DNA-områder som er løst pakket inneholder aktive gener. Noen genområder kan til og med stikke ut fra den tettpakkede kromatinstrukturen, og er således veldig lett tilgjengelig for avlesning. Slike DNA-løkker inneholder ofte gener som må være skrudd på for å opprettholde cellefunksjonen.

– Andre gener må kunne skrus av og på etter behov eller være konstant avslått. Slike «stille» regioner er tett sammenpakket og godt gjemt inne i kromatinet, sier Eskeland.

Endret kromatinstruktur og gener som er aktive på «feil» sted

Mange gener regulerer embryoutviklingen, deriblant homeobox (HOX) genene som bestemmer hvor og når de ulike organene skal formes i organismen. Disse HOX-genene overstyrer mange andre cellulære prosesser, og derfor er det viktig at disse genene virker som de skal.

Fra tidligere var det kjent at HOX-genene har et annet aktivitetsnivå i enkelte kreftceller sammenlignet med friske celler.

– Vi var derimot de første til å vise at en gruppe HOX-gener er aktive i Barretts øsofagus, sier Eskeland. Hun synes dette var et interessant funn siden disse genene vanligvis er uttrykt i tarmen og ikke i spiserøret.

Pakkingen av gener i kromatin kan måles med fluoriserende DNA-prober og mikroskopi. Bildet, tatt med 100x forstørrelse, viser et snitt av spiserørskreftceller fra vev. Cellekjernen med alt DNA er i blått og HOX-gener i rødt og grønt. Skalasøylen representerer fem mikrometer. Bilde: Ragnhild Eskeland.

– Da enkelte av HOX-genene ble overaktivert i normale spiserørsceller ble også andre gener skrudd på som vanligvis bare er aktive i tarmen, fortsetter Eskeland.

Noe som betyr at celler i Barretts øsofagus både ligner på og har tilsvarende genaktivitet som normale celler i tarmen. Forskerne ønsket deretter å forstå hvordan HOX-genene ble aktivert.  

– Det viste seg at den delen av genomet som inneholder de aktuelle HOX-genene fikk en mer åpen kromatinstruktur. Dette betyr at genene ble skrudd på i Barretts øsofagus, sier Eskeland.

Ved å studere kreftceller og celler fra ulike stadier av Barretts øsofagus, viste det seg også at pakkingen av kromatinet var korrelert med alvorlighetsgraden av sykdommen. Kromatinet hadde dermed en løsere struktur i kreftceller enn i celler fra tidligere stadium.

Eskeland og hennes samarbeidspartnere fant altså at noen HOX-gener, i samspill med andre faktorer, regulerer prosessen der spiserørsceller blir til tarmlignende celler, og at celleforandringene er epigenetisk regulert.

– Dette var så spennende resultater at vi nå vil se på hvordan HOX-gener reguleres i prostatakreft, sier Eskeland.

Epigenetiske studier kan bidra til bedre kreftbehandling

Det er utviklet flere kreftmedisiner som er rettet mot epigenetiske forandringer. Rundt fem er i bruk i dag, men samtlige er mer eller mindre uspesifikke. Det er derfor behov for å forstå mer om de epigenetiske mekanismene i kreft for å kunne utvikle nye og bedre diagnoseverktøy og mer spesifikk terapi.

– Når det gjelder spiserørskreft er det særlig viktig å utvikle diagnosemetoder slik at kreften kan oppdages på et tidligere stadium. Da vil mange liv kunne bli spart, avslutter Eskeland.

Les også om andre forskningsprosjekter vi støtter.

Referanse

Evidence for a functional role of epigenetically regulated midcluster HOXB genes in the development of Barrett esophagus. di Pietro M, Lao-Sirieix P, Boyle S, Cassidy A, Castillo D, Saadi A, Eskeland R, Fitzgerald RC. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 5;109(23):9077-82.

Skrevet av Kristine Gjul Harstad