Kreftforskningsprisen 2018

– Gratulerer Vessela, så fantastisk hyggelig! Vi må feire en dag!

Vi har møtt professor Vessela Kristensen på Avdeling for biostatistikk ved Universitetet i Oslo, og skal få sitte på med henne til Ahus i Lørenskog, hvor hun tilbringer det meste av forskningstiden sin. Men også vinnere av Kong Olav Vs kreftforskningspris må ha drivstoff, og mens hun fyller hybridbilen med den ene hånda tar hun imot gratulasjonsklem fra en tidligere kollega med den andre.

Selv mangler Vessela Kristensen sjelden drivstoff, men innrømmer gjerne at Kong Olav Vs kreftforskningspris var en skikkelig vitamininnsprøyting. Da Anne Lise Ryel ringte for å overbringe beskjeden, satt Kristensen på kontoret sitt med en konsulent. Hun var heldigvis ikke alene.

– Jeg hadde besøk av en sympatisk fyr som har holdt et kurs om hvordan vi skal organisere tiden vår bedre, sier hun når vi har kommet oss på ut på ringveien. – Jeg har invitert ham til utdelingen, for han var så rørt, og det var så hyggelig at han var der sammen med meg.

– Hvorfor?

– Jo, slik at noen kunne fortelle meg en dag at det var real, at det faktisk har skjedd.

– Hva var reaksjonen din da Anne Lise Ryel ringte?

– Jeg hadde en kontrakt om forskningspenger som ventet på signatur fra meg, jeg ville se nøye på den, og nå var jeg blitt forsinket. Så jeg tenkte, wow, har de fått Ryel selv til å ringe meg for å si at jeg må underskrive kontrakten?!

– Du trodde hun ringte for å purre?

– Ja, ler Kristensen.

– Men det var veldig hyggelig å snakke med henne – jeg tror jeg holdt henne veldig lenge på telefonen.

Olympiske dimensjoner

Da Ryel ringte, befant landet seg i en olympisk rus. Norske utøvere høstet medaljer hver dag.

– Vet du, jeg jeg fikk en litt sånn olympisk følelse selv, sier Kristensen.

– Du var on top of the world?

– Yes! Man holder seg jo gående med å tenke at det beste ligger foran seg, ikke sant. Men så, med OL og alle disse unge guttene og jentene som var så rørt, man lever jo litt med dem. Og det slo meg at nei, det er ikke sånn at man kan oppleve alt, jeg kan aldri bli olympisk mester for eksempel.

– Men betyr dette at du er på høydepunktet av karrieren?

– Nei, jeg tror ikke det. Jeg lever i den tanken at det meste ligger foran meg. Jeg tror absolutt at det beste kommer.

Veien til kreftforskning

Midt på nittitallet, etter ti års studier og jobb i Praha, sa Kristensen opp jobben, solgte bilen og la på mange måter bak seg alt hun hadde fått til. Hun skulle ta en sjanse, Norge skulle bli neste kapittel.

Men at hennes utkårede ventet på henne i Oslo, var ikke grunn god nok for norske myndigheter; visumsøknaden ble avslått og julen 1995 tilbragte hun hjemme hos foreldrene i Bulgaria, i tvil om hun hadde spilt kortene sine riktig. Hva nå?

– Det var dramatisk. Jeg tror jeg til slutt reiste på turistvisum, forteller Kristensen med et lite rist på hodet. Reiste gjorde hun, og med mye kunnskap og litt flaks kunne karrieren fortsette.

Veien til kreftforskningen kom via toksikologien, læren om giftige stoffer. I Praha studerte Kristensen enzymene i kroppen som bryter ned slike stoffer. Enzymene er aktive i forskjellig grad hos forskjellige mennesker, noe som viste seg å være genetisk betinget. Slik ble Kristensen genetiker, og siden noen av stoffene hun studerte også kan være kreftfremkallende, fikk hun sin første postdok fra Kreftforeningen ved Institutt for kreftforskning ved Radiumhospitalet.

Det var gjennom toksikologien hun fant veien til det kollega og professor Dag Undlien har kalt «den enkleste formen for historiske trykkfeil i genomet». I den store genboka til hver og en av oss er egenskapene våre skrevet inn med tre milliarder nukleotider av i alt fire slag: A, G, C, T.  De utgjør bokstavene i DNA-alfabetet, og det er variasjonene i enkeltbaser i DNAet – ca 10 millioner i alt – som gjør oss forskjellige fra hverandre.  

På engelsk kalles enkeltbasene single nucleotide polymorphisms, forkortet SNP. I norsk tale har de kjælenavnet snipp, som i sirupsnipp, og for Kristensen var det snippene som var veien inn i en lang forskerkarriere her i Norge.

– Da jeg banket på døra på Radiumhospitalet, traff jeg en som var veldig interessert i disse snippene. Hun hadde akkurat mistet noen i forskningsgruppen sin som hadde vært opptatt av de samme tingene, og der kom jeg, forteller Kristensen.

– Det brant i øynene hennes

Damen som åpnet døren for en forskerkarriere i Norge var Anne Lise Børresen Dale, en av landets fremste kapasiteter på geners betydning for disposisjon, utvikling og forløp av kreft. Året før, i 1994, hadde hun selv blitt tildelt Kong Olav Vs kreftforskningspris.

– Min flaks i livet var nok at jeg møtte henne, sier Kristensen.

– Jeg må ha vært such a wildcard, og likevel valgte hun å støtte meg …

– Du hadde jo en doktorgrad?

– Jo, men i 1995, når du kom fra Øst-Europa – du var ikke en stjerneforsker da.

– Det var vel noe ved deg, da?

– Altså, hun handlet like mye med hjertet som med hodet, og det har jeg fått med meg som en slags visdom fra Anne-Lise, at du kommer bare et stykke med «smart», du må ha hjertet med deg også. Jeg har fått veldig mye støtte av henne og mange andre gjennom alle disse 20 årene. Hun hadde ubetinget tro på meg, og jeg vil veldig gjerne gi noe tilbake, sier prisvinneren.

– Hun hadde en helt spesiell glød. Det brant i øynene hennes. 

Slik beskriver Børresen Dale selv sitt førsteinntrykk av den unge bulgarske forskeren med fersk doktorgrad fra Universitetet i Praha.

– Den samme gløden har hun forresten fremdeles, forteller hun.

Børresen Dale er full av lovord over sin mangeårige kollega: «Et oppkomme av ideer», en «scientific mind av de sjeldne», «en stor inspirasjonskilde».

– Også har hun et østeuropeisk temperament som er spennende, legger hun til.

– Hun snakker rett fra levra?

– Helt klart!

Børresen Dale forteller om flere tilfeller på konferanser i USA der de to har kjørt i samme bil og glemt å ta av motorveien – ikke i mangel på retningssans, men fordi samtalen har tatt overhånd.

– Vi sitter og diskuterer, og så har hun denne evnen til å komme med historiske paralleller og kulturelle bakgrunner som er fascinerende, og da har ofte resultatet vært at vi har kjørt feil, ler Børresen Dale.

– Men hva betyr det at hun har en ekte scientific mind?

– Det er science hun brenner for. Etter at vi hadde jobbet sammen i mange år på Institutt for kreftforskning ved Radiumhospitalet, skulle hun videre til Ahus. Da tenkte jeg at det kom til å bli veldig godt for henne, nå kunne hun fri seg fra meg. «Det er jo ikke det jeg vil, vi skal fortsette å samarbeide» sa Vessela da. Det er alltid vitenskapen og hva vi kan oppnå som kommer i første rekke for Vessela, forteller Børresen Dale.

Genregulering på alle nivåer

Etter flere år med egen forskningsgruppe ved Institutt for kreftforskning (IKT), gikk veien videre til Ahus. Det er også dit vi er på vei i Kristensens bil. Praten sitter løst, men midt i et resonnement blir hun stille.

– Jeg må konsentrere meg litt. Hvis vi ikke tar av riktig her, må vi kjøre helt til Ryen før vi får snudd igjen. Det har skjedd meg flere ganger, ler hun.

Snart sitter vi ved et hjørnebord i en nesten tom sykehuskantine. Praten kan fortsette.

Da Kristensen fikk jobb ved Institutt for kreftforskning i 1995, befant hun seg på en avdeling hvor det foregikk mange studier på svulster, og hun kunne koble informasjon om variasjoner i enkeltbaser i DNAet med diverse tumoregenskaper. Det viste seg at snippene var viktige for i hvor stor grad noen gener er uttrykt, det vil si hvor mye aktivitet vi har i gitte enzymer og signalmolekyler.

Noen av genproduktene viste seg å være viktige i utviklingen av kreft, andre i responsen på behandling.

– Med mindre du kan knytte snippene til en biologisk funksjon, skjønner du ingenting av dem. Men det var nettopp de biologiske funksjonene som Børresen Dale og hennes gruppe var veldig sterke på. Min forskning kunne vokse videre sammen med dem, forklarer hun.

Etter hvert så hun betydningen av å studere flere snipper samtidig, hvilket på 90-tallet var både teknologisk og statistisk krevende. Kristensen slo seg sammen med en av grunnleggerne bak selskapet Illumina som utviklet teknologi for en av de første kartleggingsmetodene av all informasjonen som ligger i arvematerialet i DNAet i en celle. Teknologien er fortsatt gjeldende i dag.

I flere publikasjoner viste Kristensen hvordan mange snipper utøver sin effekt gjennom ulike former for regulering av genuttrykk. Erkjennelsen av at variasjoner i enkeltbaser i DNAet resulterte i forandringer i genetiske uttrykk, ledet til nye forskerspørsmål, og Kristensen fortsatte å studere enkeltstående snipper sammen med avvikende kopitall, mRNA-uttrykk og DNA-metylering.

Nye funn fortsetter å komme for dagen. Listen over publikasjoner er lang.

– Hva er hovedtemaet i forskningen din så langt?

– Et hovedtema nå, etter å ha publisert så mye på så mange forskjellige molekylære nivåer, er hvordan alt henger sammen. Mye av det vi oppdager gjenspeiler det samme prinsippet og den samme biologien, bare at vi ikke ser det klart. Så jeg må dessverre si at jeg fortsatt må jobbe for bedre å forstå mine egne resultater, sier Kristensen.

Hun forteller at all hennes forskningsinnsats er bundet sammen i et ønske om å forstå hva som skjer med genreguleringen på alle forskjellige nivåer i en celle: hva som gjør at den blir til en kreftcelle, til en voksende kreftcelle, til en invaderende kreftcelle og til en kreftcelle som blir resistent mot behandling.

Omics

I nominasjonen av Vessela Kristensen til Kong Olav Vs kreftforskningspris blir det pekt på utstrakt bruk av matematiske modeller for storskalaanalyse – såkalt omics-teknologi – i kreftforskningen.

– Omics?

– Alle studier av DNA har i mange år foregått på enkeltgennivå. På 2000-tallet kom det som var banebrytende, nemlig at dette lot seg gjøre på alle gener samtidig. Det er det genomics-begrepet beskriver, forklarer Kristensen. 

– Så er det annen omics, fortsetter hun. – Det er slik at DNA må bli til messenger RNA (mRNA) før det kan bli til protein. Det å studere mRNA er egentlig å gå gjennom hele genomet og ta for seg alle forandringene og se hvor mye RNA som kommer fra de ulike områdene. Den typen studie kaller vi transcriptomics. Når vi ser genomics og transcriptomics samtidig, finner vi ikke bare strukturelle forandringer på DNA-nivå, men også hvilke av dem som har betydning. Alle disse prosessene studerer vi i kreftceller fra en svulst, forteller Kristensen.

Det stopper ikke der. Også epigenetikken inngår i de store datasettene Kristensen og hennes kollegaer studerer. Det er genene som inneholder informasjon om egenskapene en organisme potensielt kan ha, men epigenetiske mekanismer styrer om egenskapen kommer til uttrykk eller ikke. Epigenetikk beskriver en kjemisk modifikasjon – såkalt DNA-metylering – som kan oppstå på et gen. Når det skjer, kan det innebære at genet blir slått ut, at genproduktet er borte.

Enorme datasett

– Grunnen til at dette blir matematikk til slutt er at vi studerer alt sammen på helgenombasis. Hele genomet består av litt over 20 000 gener og 3,14 billioner enkeltbaser. Kun den siste generasjon teknologi som heter deep sequencing gjør det mulig å dekke det hele og virkelig lese alle basene, bokstav etter bokstav. Når du skal studere snipper ender du fort opp med 1,5 millioner datapunkter for hver pasient. Prober, som avslører duplikater og slikt, gir tusenvis av andre datapunkter.

– Legger du til det vi kaller kodende og ikke– kodende DNA har vi omkring 65 000 datapunkter til. I genomet har vi studert hvor omtrent 450 000 steder metylering kan oppstå, der har vi altså ytterligere 450 000 datapunkter. For hver eneste svulst har jeg en tabell med alle disse dataene. Ganger du informasjonen med 2000 pasienter … ja, da skjønner du hvorfor du fant meg på Avdeling for medisinsk biostatistikk, sier prisvinneren og ler.

Et nytt paradigme

– De ulike feilene dere finner i de store analysene utgjør ulike angrepspunkt for behandling, for gjenoppretting?

– Ja, helt riktig.

– Det er dette som er presisjonsmedisin?

– Vel, jeg har ikke kommet til presisjonsmedisin riktig ennå, sier Kristensen.

– Så langt har jeg beskrevet prinsippet, alt vi gjør på helgenombasis. Vi gjør alt dette fordi vi ikke vet hvor vi skal lete. F Deretter kan vi begynne å se signalveier som ikke er koblet eller som er koblet feil.

Kristensen sammenlikner med en bil som består av en mengde koblinger som må være riktig utført for at bilen skal fungere som vi ønsker.

– I analysen av alle dataene finner vi kanskje en signalvei som består av 50 eller kanskje bare 5 gener. Da er poenget å fikse akkurat den feilen, og det er mot disse viktige genene behandlingen må rette seg inn. Dette er et paradigmeskifte i kreftbehandlingen – fram til nå har det jo vært at du dreper alt og håper på det beste, forklarer Kristensen, og legger til at heller ikke målrettet behandling er uten problemer.

– Naturen har sikret seg slik at hvis noen signalveier svikter, er det andre som stiller seg til rådighet, noe en kreftcelle vet å utnytte.

Translasjonsforskning

I dag er Kristensen professor ved Medisinsk fakultet ved Universitetet i Oslo og ved Avdeling for klinisk molekylærbiologi (EpiGen) ved Ahus, i tillegg til at hun leder sin egen gruppe ved Avdeling for genetikk ved Institutt for kreftforskning ved Radiumhospitalet.

I de senere årene har hun deltatt i flere translasjonelle prosjekter i samarbeid med kreftavdelingene ved OUS og Ahus, deriblant den kliniske EMIT-studien som springer ut fra Regionalt nettverk for brystkreftforskning, og som har som mål å forbedre brystkreftdiagnostikk og behandlingsstrategier.

Kristensen tror alle som driver med medisinsk forskning har et stort ønske om å bidra til noe stort og viktig: tidlig diagnose, mindre lidelse, raskere helbredelse, å kunne leve livet videre.

– Det kom en bestilling fra en stortingsrepresentant i Aftenposten for noen uker siden: «Vi bruker over to milliarder i året på kreftlegemidler. Vi må vite om det virker». Det er et viktig sosialøkonomisk spørsmål, som hvis det besvares riktig har umiddelbare konsekvenser for samfunnet. Jeg vil også vite hvorfor det virker, og hvorfor det virker hos noen og ikke hos andre, og hvordan jeg kan vite det på forhånd slik at alle får riktig behandling fra starten av. Det tar tid, men vil ikke bare innebære kartlegging av utgiftene, men på sikt også spare både liv og penger.

– Spørsmålene er enkle, men de krever lange studier, mye prøving og feiling, litt flaks, og mye forståelse av basale biologiske mekanismer på både celle- og organnivå. I en verden av resultatorienterte mål på rask levering i både politikk og økonomi, er det en fare for at translasjonell forskning også blir styrt mot kortsiktige mål. Jeg vil si at all god forskning blir translasjonell til slutt; så lenge det forskeren har funnet viser seg å være sant, vil det flytte (translatere) oss nærmere en samfunnsnyttig bruk, mener Kristensen.

Nysgjerrighet, glede og galskap

– Jeg tok med meg hele gruppen på Kreftforeningens tildelingsarrangement i høst. Stipendiatene mine fortalte etterpå at det nesten er litt skummelt å se hvordan alle millionene er samlet inn av bøssebærere og andre. Det er stor motivasjon – man må på en måte gi noe tilbake. På hver og en av oss ligger et sånt ansvar, sier Kristensen

– Hva er den viktigste drivkraften din?

– Si det. Jeg vil selv gi det jeg jobber med videre til studentene og stipendiatene våre. Jeg tror drivkraften er en blanding av genuin interesse om det vi ikke vet noe om, et ansvar for stipendiatene, pasientene og den økonomiske støtten, et oppdratt instinkt til å gjøre jobben ferdig, galskap nok til å gå videre selv når det ikke ser lovende ut, og glede f over det jeg og de rundt meg klarer å oppnå eller forstå, sier Kristensen.

På kort sikt har årets prisvinner som mål å hjelpe flere av de unge, talentfulle og driftige forskerne hun omgås med å etablere egne karrierer.

– Forskningen må pleie sine beste. Jeg har selv fått mye hjelp og håper å klare å gi den tilbake til de som kommer etter meg.

Hun mener selv hun er sterkest på kort sikt, og sammenlikner seg med en tennisspiller som kjemper om hver neste ball.

– Det fungerer tydeligvis, smiler hun. Hvis jeg skal sette meg et mål på lang sikt, må det være å løse kreftens gåter og forske oss ut av jobb, vi kreftforskere. Da kan vi forske på blomster og insekter, og Anne-Lise Ryel kan lede The Botanical and Entomological Society i stedet. Hvis man først skal drømme, må man drømme stort, ikke sant? Jeg blir fortsatt med i foreningen uansett hva den heter. Støtten jeg har fått derfra opp gjennom årene har betydd mye for meg. Det samme har nettverket av pasienter, leger og alle fantastiske, fargerike og sterke mennesker som har inspirert meg og gitt meg tilhørighet og trygghet.